Wat zou een nieuwe ontdekking op het gebied van ijzer kunnen betekenen voor immuuntherapie bij longkanker?
Afbeelding: Nationaal Kankerinstituut
Uit nieuw onderzoek, gepubliceerd in Nature Cancer, is gebleken dat ijzerophoping een oorzaak is van de afbraak van CAR-T-immuuncellen. We gaan na wat deze onverwachte bevinding zou kunnen betekenen voor de toekomst van de behandeling van longkanker.
Immunotherapie heeft de behandeling van longkanker het afgelopen decennium ingrijpend veranderd. Bij sommige patiënten leidt deze behandeling tot een respons die jaren aanhoudt. Maar bij veel andere patiënten werkt de behandeling uiteindelijk niet meer, en de redenen daarvoor zijn niet altijd duidelijk.
Nieuw onderzoek dat deze week in *Nature Cancer* is gepubliceerd, wijst op een verrassende en grotendeels over het hoofd geziene factor: ijzer.
De ontdekking
Het onderzoek, geleid door onderzoekers van de Zhejiang-universiteit in China, richtte zich op CAR-T-celtherapie – een vorm van immuuntherapie waarbij de eigen T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om kankercellen op te sporen en te vernietigen. CAR-T-therapie heeft opmerkelijke resultaten opgeleverd bij bloedkankers, maar de respons is vaak niet blijvend.
Door bloedmonsters van patiënten met multipel myeloom en acute lymfoblastische leukemie op verschillende tijdstippen na de CAR-T-infusie te analyseren, ontdekten de onderzoekers een consistent patroon. Na een eerste periode van snelle proliferatie kwamen de CAR-T-cellen terecht in wat de onderzoekers omschrijven als een „afnamefase” – een periode van scherpe achteruitgang. Tijdens deze fase vertoonden de cellen duidelijke tekenen van een specifiek type celdood, ferroptose genaamd.
Ferroptose (afgeleid van het Latijnse woord ‘ferrum’, wat ‘ijzer’ betekent) is een vorm van celdood die wordt veroorzaakt door ijzerafhankelijke oxidatieve schade. Wanneer ijzer zich in een cel ophoopt, zet dit een kettingreactie in gang waarbij vetten in het celmembraan worden geoxideerd, waardoor de cel uiteindelijk van binnenuit wordt vernietigd. De onderzoekers ontdekten dat verhoogde ijzerwaarden in de bloedbaan na een CAR-T-infusie rechtstreeks verband hielden met dit proces en dat mensen met hogere ijzerwaarden vóór de behandeling slechtere resultaten boekten.
De bevinding met betrekking tot ACSL4
De belangrijkste ontdekking vanuit behandelingsperspectief betreft een gen dat ACSL4 heet. Dit gen produceert een enzym dat bepaalde vetten in celmembranen inbouwt – vetten die zeer gevoelig zijn voor door ijzer veroorzaakte oxidatieve schade. Hoe actiever het ACSL4-gen is, hoe kwetsbaarder de cel wordt voor ferroptose.
IJzer verhoogt de ACSL4-activiteit niet slechts in bescheiden mate. Het activeert het enzym via een proces dat fosforylering wordt genoemd, waardoor in feite het ferroptose-programma wordt ingeschakeld. Toen de onderzoekers met behulp van CRISPR-technologie voor genbewerking het ACSL4-gen uit CAR-T-cellen verwijderden, werden die cellen zeer resistent tegen door ijzer veroorzaakte celdood, behielden ze hun kankerbestrijdende functie langer, vertoonden ze minder uitputting en zorgden ze in diermodellen voor een duurzamere verwijdering van tumoren – zonder gevaarlijke ontstekingsgerelateerde bijwerkingen te veroorzaken.
Belangrijk is dat de onderzoekers dit ook hebben getest in een model met solide tumoren, en niet alleen bij bloedkanker. ACSL4-knock-out CAR-T-cellen presteerden aanzienlijk beter tegen solide tumoren: het percentage gevallen van volledige remissie was bijna drie keer zo hoog als bij standaard CAR-T-cellen. Deze bevinding maakt het onderzoek relevant voor meer dan alleen de specifieke kankersoorten die zijn onderzocht.
Wat dit zou kunnen betekenen voor longkanker
De klinische gegevens in dit onderzoek hebben betrekking op bloedkankers, en het zou onjuist zijn te suggereren dat het onderzoek rechtstreeks een effect bij longkanker aantoont. Het biologische mechanisme dat hieruit naar voren komt, is echter relevant voor alle soorten kanker en verdient met name aandacht in de context van immuuntherapie bij longkanker.
Het is bekend dat de tumor-micro-omgeving bij longkanker ijzerrijk is. CD8+ T-cellen, waarop therapieën met checkpointremmers zoals pembrolizumab zijn gebaseerd, vertonen dezelfde fundamentele kwetsbaarheid voor ferroptose die in dit onderzoek is vastgesteld. De studie toont duidelijk aan dat uitgeputte CD8+ T-cellen juist het meest vatbaar zijn voor door ijzer veroorzaakte celdood, en dat de uitputting van T-cellen in de tumor-micro-omgeving bij longkanker een van de belangrijkste uitdagingen vormt bij het verbeteren van de resultaten van immuuntherapie.
Dit alles vormt nog geen bewijs dat ijzer de immuuntherapie bij longkanker ondermijnt. Maar het roept wel een zeer belangrijke vraag op: als ijzerophoping gemodificeerde immuuncellen bij bloedkankers kan vernietigen, en als hetzelfde mechanisme bij solide tumoren een rol speelt, zoals dit onderzoek suggereert, welke rol zou de ijzerbiologie dan kunnen spelen in de micro-omgeving van longkankertumoren?
Wat zou er in de praktijk kunnen veranderen?
De onderzoekers stelden twee praktische benaderingen vast die de resultaten in hun modellen verbeterden. De eerste bestond uit het behandelen van CAR-T-cellen met een ferroptose-remmend geneesmiddel, ferrostatin-1 genaamd, tijdens het productieproces vóór de infusie. De tweede, en duurzamere, benadering was het genetisch uitschakelen van ACSL4 in de CAR-T-cellen zelf.
Er is ook een intrigerende bevinding met betrekking tot de ijzerwaarden bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met hogere serumferritine- en ijzerconcentraties vóór de behandeling was er een tendens naar slechtere uitkomsten. De onderzoekers benadrukken dat dit nog in grotere cohorten moet worden getoetst en dat het serumijzergehalte door tal van factoren wordt beïnvloed, waaronder chemotherapie en ontstekingen. Maar het wijst op de mogelijkheid dat het controleren van de ijzerwaarden op een dag onderdeel zou kunnen worden van de voorbereiding op de behandeling.
Vooruitblik
Dit onderzoek leidt niet direct tot een verandering in de behandeling van longkanker. CAR-T-therapie is bij longkanker nog geen standaardbehandeling, en de klinische bevindingen in dit onderzoek hebben specifiek betrekking op bloedkankers. Maar het biologische mechanisme dat hiermee aan het licht komt – ijzerophoping die via ferroptose leidt tot de dood van immuuncellen – is relevant voor alle soorten kanker, en de gegevens over solide tumoren wijzen erop dat dit mechanisme serieuze aandacht verdient van onderzoekers die op dit gebied werkzaam zijn.
Voor degenen die de volgende generatie immuuntherapieën voor longkanker ontwikkelen, voegt dit onderzoek een nieuw doelwit toe aan de kaart. Het aanpassen van immuuncellen zodat ze bestand zijn tegen ferroptose, of het identificeren van patiënten die vanwege hun ijzerhuishouding bijzonder kwetsbaar zijn voor het mislukken van de behandeling, zou de resultaten aanzienlijk kunnen verbeteren.
De ontdekking dat iets zo fundamenteels als het ijzermetabolisme kan bepalen of een immuuncel blijft leven of sterft – en daarmee of een behandeling aanslaat – herinnert ons eraan hoe complex de biologie van kanker nog steeds is.
Lees meer
De volgende open-access-artikelen bieden meer achtergrondinformatie over de wetenschappelijke basis van dit onderzoek:
Opmerking: momenteel beschikbaar als onbewerkt manuscript, in afwachting van de definitieve publicatie.
CD8+ T-cellen reguleren de ferroptose van tumoren tijdens immuuntherapie tegen kanker - Nature, 2019