Promovieonderzoek brengt nieuwe celpopulatie aan het licht die longkanker mogelijk helpt het immuunsysteem te onderdrukken

Fluorescentiemicroscopiebeeld uit het onderzoek, waarop cellen in longtumorweefsel te zien zijn. Het onderzoek bracht een tot nu toe onbekende populatie van kankergerelateerde fibroblasten aan het licht die mogelijk bijdragen aan het ontstaan van een immuunonderdrukkende omgeving rond longtumoren. Bron: Afbeelding met dank aan Olivia Ringham / Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Uit onderzoek onder leiding van promovenda Olivia Ringham is een tot nu toe onbekende groep cellen rondom longtumoren aan het licht gekomen, die kanker mogelijk helpen de immuunrespons te onderdrukken.

Het onderzoek, dat is gepubliceerd in *Nature Immunology*, richtte zich op longadenocarcinoom, de meest voorkomende vorm van niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Onderzoekers hebben een aparte groep cellen ontdekt die ‘kankergerelateerde fibroblasten’ worden genoemd. Deze cellen lijken sterk onderdrukkende immuuncellen naar de rand van longtumoren aan te trekken.

Toen de onderzoekers dit proces in laboratoriummodellen verstoorden, nam de tumorbelasting af en nam de immuunactiviteit tegen kanker toe. Het team vond ook soortgelijke cellen in monsters van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) bij mensen.

Wat bleek uit het nieuwe onderzoek naar longkanker?

Fibroblasten zijn cellen die normaal gesproken helpen bij het ondersteunen en herstellen van weefsels.

Fibroblasten komen ook voor in de omgeving van tumoren. Deze worden kankergerelateerde fibroblasten, of CAF’s, genoemd. Verschillende soorten CAF’s kunnen verschillende effecten hebben op een tumor.

Ringham en zijn collega's hebben een tot nu toe onbekende CAF-populatie bij longkanker geïdentificeerd. De cellen werden gekenmerkt door hoge concentraties van een eiwit dat CHL1 heet.

De onderzoekers noemden ze immuunmodulerende kankergerelateerde fibroblasten, ofwel imCAF’s.

Deze cellen werden voornamelijk aangetroffen aan de rand van longtumoren.

Hoe kunnen deze cellen de immuunrespons op longkanker onderdrukken?

De onderzoekers ontdekten dat de nieuwe fibroblasten een signaaleiwit produceren dat CXCL9 heet.

CXCL9 trekt een bepaald type immuuncel aan, namelijk een regulerende T-cel, ook wel Treg-cel genoemd.

Regulerende T-cellen helpen normaal gesproken voorkomen dat het immuunsysteem te actief wordt. Maar binnenin een tumor kunnen sommige Treg-cellen ook het vermogen van het immuunsysteem om kankercellen aan te vallen verminderen.

De Treg-cellen die rond de longtumoren werden aangetroffen, hadden een bijzonder onderdrukkende werking.

De onderzoekers ontdekten dat de CHL1-positieve fibroblasten ertoe bijdroegen dat deze cellen naar de rand van de tumor werden getrokken. Hierdoor ontstond een omgeving waarin de immuunreacties tegen kanker werden onderdrukt.

Wat gebeurde er toen onderzoekers die signaalroute blokkeerden?

Het team onderzocht wat er gebeurde wanneer delen van deze signaalroute werden uitgeschakeld in muismodellen van longkanker.

Toen CXCR3, de receptor die door de regulerende T-cellen wordt gebruikt, werd verwijderd, hoopden zich minder Treg-cellen op in de tumoren.

Toen CXCL9, dat door de omliggende stromale cellen werd aangemaakt, werd verwijderd, constateerden de onderzoekers ook het volgende:

• minder regulerende T-cellen in de tumor

• meer activiteit van kankerbestrijdende CD8+-T-cellen

• lagere tumorbelasting

De bevindingen wijzen erop dat deze signaalroute tussen cellen longtumoren helpt een immuunomgeving te creëren waarin het immuunsysteem sterker wordt onderdrukt.

Is de nieuwe celpopulatie aangetroffen bij longkanker bij mensen?

Ja.

De onderzoekers analyseerden fibroblasten van 43 personen uit zes onderzoeken die deel uitmaakten van een grote dataset met enkelvoudige cellen van NSCLC.

Ze vonden een vergelijkbare CHL1-positieve fibroblastenpopulatie in longtumoren bij mensen.

Het team onderzocht ook weefsel van humaan longadenocarcinoom en ontdekte dat deze fibroblasten zich dicht bij regulerende T-cellen bevonden, net zoals ze in de laboratoriummodellen hadden waargenomen.

Vervolgens hebben de onderzoekers gegevens uit The Cancer Genome Atlas onderzocht.

Een hogere CHL1-expressie ging gepaard met:

• verminderde immuunactiviteit tegen kanker

• meer kankergerelateerde fibroblasten

• kortere progressievrije overleving

Dit betekent niet dat CHL1 op zichzelf slechtere uitkomsten veroorzaakt. Het pleit wel voor verder onderzoek naar deze celpopulatie en de immuunomgeving rond longtumoren.

Zou dit kunnen leiden tot een nieuwe behandeling voor longkanker?

Uit dit onderzoek is nog geen behandeling voortgekomen.

Het onderzoek brengt een specifiek biologisch proces aan het licht dat onderzoekers zouden kunnen onderzoeken als doelwit voor een behandeling.

Een mogelijkheid zou zijn om de interactie tussen de CHL1-positieve fibroblasten en de sterk remmende regulerende T-cellen te verstoren.

De onderzoekers stellen dat een meer gerichte aanpak de afweer tegen kanker zou kunnen versterken zonder de regulerende T-cellen in het hele lichaam te verwijderen. Deze cellen vervullen namelijk ook belangrijke normale immuunfuncties.

De auteurs suggereren ook dat het beïnvloeden van dit signaalpad op termijn zou kunnen worden onderzocht in combinatie met bestaande immuuntherapieën, zoals immuuncheckpointremmers.

Wie heeft het onderzoek naar longkanker geleid?

Olivia Ringham is de eerste auteur van het onderzoek, dat voortkomt uit werk dat zij tijdens haar promotieonderzoek aan het Columbia University Irving Medical Center heeft verricht.

Het onderzoek werd uitgevoerd in samenwerking met Nicholas Arpaia en zijn collega’s aan de Columbia University, in samenwerking met onderzoekers van de Universiteit van Toronto en andere onderzoeksteams.

De titel van het artikel luidt:

“Een nieuwe CAF-populatie coördineert de rekrutering en lokalisatie van hyperonderdrukkende regulerende T-cellen bij longkanker.”

Voor Ringham betekent deze publicatie het resultaat van het onderzoek dat zij tijdens haar promotie heeft verricht. Zij heeft dit werk in het openbaar omschreven als een samenwerkingsproject waarbij een groot team van onderzoekers betrokken was.

Nieuwe ontdekking op het gebied van longkankercellen: belangrijkste punten

• Onderzoekers hebben een tot nu toe onbekende populatie fibroblasten rondom longtumoren geïdentificeerd.

• De cellen worden gemarkeerd door het eiwit CHL1.

• Ze trekken sterk remmende regulerende T-cellen naar de tumor toe.

• Door deze route te verstoren, nam de tumorbelasting in muismodellen af.

• Soortgelijke fibroblasten werden aangetroffen in menselijke NSCLC.

• Een hogere CHL1-expressie ging gepaard met een kortere progressievrije overleving in gegevens over adenocarcinoom van de long bij mensen.

• Dit proces is nu een mogelijk aandachtspunt voor toekomstig onderzoek naar longkanker.

Bron: Ringham OR, Rivera M, Loffredo LF, et al. Een nieuwe CAF-populatie coördineert de rekrutering en lokalisatie van hyper-suppressieve regulerende T-cellen bij longkanker. Nature Immunology. Gepubliceerd op 11 augustus 2026. 

Lees het open-access-artikel in *Nature Immunology*